传统光热疗法（PTT）要在复杂的肿瘤微环境（TME）中实现肿瘤的有效热消融，需要需要将肿瘤温度严格升高超过其耐受阈值（>50 °C）。然而，过度热疗引起的热扩散不可避免地会对周围健康组织造成炎症和热损伤。为了克服这一致命弱点，低温PTT将此温度通常控制在45 ℃以下。然而，一旦出现高于体温5 ℃的热疗条件，癌细胞会异常地过度表达热休克蛋白（HSPs），促进细胞内蛋白质重折叠并进一步加剧其自我保护的耐热性，这极大地损害了治疗效果。为此，哈尔滨工程大学杨飘萍团队报道了一种线粒体靶向的AFCT纳米酶，用（4-羧丁基）三苯基溴化膦（TPP）分子修饰空心介孔Fe掺杂的CeO2（简称为Fe-CeOv）纳米酶，然后担载2,2′-联氨-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二胺盐（ABTS，一种POD底物），具有TME激活的协同凋亡/铁蛋白诱导能力。通过过渡金属对二氧化铈纳米酶的结构和酶活性的有效调控，一种“ETC干扰和协同辅助治疗”的策略被引入到通过缺陷工程构建的具有多酶活性（类SOD酶、类POD酶和类NADH POD酶）以放大TME特异性激活的的温和PTT抗肿瘤性能。根据密度泛函理论（DFT）计算，验证了其卓越的酶活性源于关键酶活性中心的协同机制，即Fe、Ov和Ce活性位点。在TME的双重刺激（H2O2和弱酸性）时，AFCT纳米酶的类POD酶活性的能够催化类SOD酶活性生成的H2O2产生剧毒的·OH，并将负载的ABTS转化为具有强近红外吸收的氧化形式ABTS·+，特异性地开启其光热和PA成像性能。在低温PTT过程中，由于AFCT纳米酶的类NADH POD酶活性在H2O2的协助下能够催化NADH氧化，进而限制ATP的供应来抑制HSPs的表达，从而大大缓解轻度PTT过程中肿瘤细胞的热耐性，最终改善了温和PTT的疗效。同时，·OH浓度的增加不仅能诱导肿瘤细胞的凋亡，还能进一步促进肿瘤细胞的脂质过氧化（LPO）以启动铁死亡。据我们所知，这是首次将“电子传输链（ETC）干扰和协同佐剂治疗”策略引入到双TME刺激协同激活的纳米酶中，在保证生物安全性的同时实现优良的抗肿瘤效果，该工作为克服传统温和PTT的局限性提供了有效范式。
